逍遥法外的伪君子：HER2 阳性白血病

基本上 10 年里，学者们对皮质醇蛋白质阳年中性内膜癌和三阴内膜癌（BC）表型号的底；也则有观上顺利完成了大量研究者，重申了相应的解剖学/防体组化（IHC）非十分相似号，但这种已确定号不一定适用 HER2+（cHER2+）BC。cHER2+ BC 是一种结节病连带的传染病，则有观上是 HER2 蛋白过理解和/ HER2 遗传学；也质缩减到，防 HER2 防体球蛋白合唱曲妥锦嘌呤疗法有效性。虽然可以根据 HER2 精神状态来确定 cHER2+ BC 非十分相似号，但 HER2 只是 BC 众多遗传学；也质扭转中的不一定大的一部分，当采行底；也已确定号时，无论 cHER2+精神状态如何，完全不一定相同的 BC 底；也非十分相似号（luminal A、 luminal B、矿；也质 HER2 的 [HER2e]、 大块十分相似的、 更是高理解 claudin 的）也许握有各自奇特的解剖学基本功能和医学结果，cHER2+的已确定号结节病起着只不过销声匿迹了。在 cHER2+取而代之的，特定的底；也非十分相似号如何预期合唱曲妥锦嘌呤疗法有否得利，现在对此完全不一定知道。意大利的 Castillo Clark在 Oncotarget 杂志上唯文，相辅相成其自身研究者见到，重申了原先方法论框架，即根据底；也则有观上对 cHER2+ BC 重取而代之归入，预期合唱曲妥锦嘌呤疗法加成。大块十分相似-HER2+非十分相似号在所有 cHER2+ BCs 中的结节病最先加混合年中性 BC 非十分相似号不太可能对合唱曲妥锦嘌呤原唯致病，因为它既有 HER2 过理解/缩减到，也有大块十分相似底；也背景，尚不相符哪个 IHC 图案（如 CK5、CK5/6、CK14、CK17 和/EGFR）单独或是联合行动可以确切判别大块十分相似 BC。Chung 值得注意研究报告 97 举例 1-3 期 HER2+ BC 病患，据估计 37% 理解一种大块图案，根据图案理解不太有可能见到 15% 的 CK5/6+/HER2+ BC、8% 的 CK14+/HER2+ BC 和 34% 的 EGFR+/HER2+ BC。该的团队曾刊文在 131 举例 HER2+中的，如果只参考 CK5/6 或 CK14 的理解不太有可能，9% 为大块-HER2+变异。一项大型号研究者确立了 713 举例皮质醇蛋白质阴袭年中性 BC，8% 为大块-HER2+病举例，理解 HER2 和任一大块图案 CK5/6、CK14 或 EGFR。Castillo 值得注意刊文了 152 举例 HER2+原唯摧残年中性尿道 BC，根据有否理解大块图案 CK5/6，16% 的 cHER2+病举例为大块-HER2+变异。Prat 采行底；也类似数据对 BC 已确定号，共确立 1700 余举例从未做过合唱曲妥锦嘌呤疗法的病患，cHER2+ BC 中的大块十分相似非十分相似号 14.1%，大块十分相似非十分相似号中的 cHER2+者分之一 14.4%，二者很相似。cHER2+中的 HER2e 和大块十分相似非十分相似号的 HER2 遗传学；也质和蛋白理解相比低于 luminal 非十分相似号。研究者得出结论赞同得出结论结论即所有 HER2+非十分相似号中的，大块-HER2+病患无病互不冲突和总互不冲突最先加，甚至比年中年中性摧残年中性的大块十分相似 BC 还要先加。cHER2+ BCs 中的大块十分相似变异对合唱曲妥锦嘌呤疗法加成最先加现已得出结论得出结论结论大块-HER2+变异是富于摧残年中性的 cHER2+ BC，Castillo Clark的研究者中的确立 69 举例 HER2+病患做含合唱曲妥锦嘌呤的来顺利完成/取而代之来顺利完成疗法，大块-HER2+变异是复归结节病图案，TTF 比较先加，首次揭示大块-HER2+病患不会从合唱曲妥锦嘌呤联合行动疗程的疗法中的得利。Chung 值得注意得出结论得出结论结论 CK5/6 和 EGFR 理解是 HER2+ BC 合唱曲妥锦嘌呤疗法结节病先加的图案。与其它底；也非十分相似号比起，大块十分相似非十分相似号对疗程加成较佳，但大块-HER2+合唱曲妥锦嘌呤联合行动如此；也述疗程疗法后复唯率却好处，这应当看作是 cHER2+大块蛋白理解致使合唱曲妥锦嘌呤致病。Chung 从无法确切 CK5/6 预期致病的界值，但 Castillo Clark的研究者确立了以 10%CK5/6 阳年中性作为预期合唱曲妥锦嘌呤致病的界值，上述研究者都是基于 2007 年 Harrys 的研究者结果，该研究者得出结论得出结论结论 HER2+过份理解与大块十分相似变异无关遗传学；也质时（如大块生；也学活年中性），对术此前合唱曲妥锦嘌呤联合行动长春市瑞滨疗法致病。大块-HER2+ 混合年中性非十分相似号会有多种 CSC 无关的合唱曲妥锦嘌呤致病必要大量文献论点了合唱曲妥锦嘌呤致病的不太可能必要，这些致病必要与致病内膜癌干肝细胞（CSCs）分享了很多不一定相同的图案和频率都能。年中年中性摧残年中性大块十分相似 BC 握有珍贵的 CSC 十分相似则有观上，因此重申在大块-HER2+传染病中的，大块图案、减更是高的 CSC 活年中性、合唱曲妥锦嘌呤致病除此以则有不太可能互不冲突其本质联系。Castillo Clark的研究者以及其它研究者得出结论得出结论结论合唱曲妥锦嘌呤致病的大块-HER2+肝细胞会有了大量存留的合唱曲妥锦嘌呤致病必要，彼此除此以则有互不排斥（图 1），这些致病必要的极为重要透过与 CSCs 息息无关。

图 1 大块-HER2+（Basal-HER2+）BC 会有了大量合唱曲妥锦嘌呤致病必要，相不排斥，与 CSCs 息息无关。

胃研究者已得出结论得出结论结论上述解释，如果要不一定一定的得出结论得出结论结论 CSCs 在合唱曲妥锦嘌呤致病中的的起着，首先应宣称合唱曲妥锦嘌呤必要年中性据估计部分与直接特异性抑制 HER2+中的的 CSCs 有关。即使在缺失 HER2 过理解/缩减到的不太有可能下 HER2 蛋白像是仍是 BC 中的 CSCs 的极为重要涡轮心理因素，这不太可能是如此；也述合唱曲妥锦嘌呤疗法 cHER2 阴年中性 BC 有效性的缘故。因为大块-HER2+在合唱曲妥锦嘌呤和其它防 HER 疗法（如拉帕替尼）时仍之前多见于，如果合唱曲妥锦嘌呤有效性的底；也基础与 CSC 特异性忽视无关，那么最直接的得出结论结论就是合唱曲妥锦嘌呤致病 HER2+ CSCs 只互不冲突于大块-HER2+ BC 中的，不互不冲突于其它 HER2+变异中的。这意味着 HER2+ CSCs 不一定是赞同的，如果顾及 BC 中的 CSC 十分相似肝细胞还不具备表征，那就更是无需了解哪些 HER2+ CSCs 才是真正赞同的社会年中性。比如说重申一个 cHER2+对合唱曲妥锦嘌呤疗法加成的预期设计方案，无需联合行动 BC 非十分相似号除此以则有的底；也先加异顺利完成检验。底；也非十分相似号、CSCs 精神状态和 HER2+ BC：先认知 cHER2+的结节病和预期起着内膜 CSCs 像是有二种完全不一定相同但又可互必是的精神状态，即视网膜-除此以则有充质（EM）十分相似精神状态，视网膜十分相似精神状态理解醛脱氢酶（ALDH），除此以则有充质十分相似精神状态理解 CD44+CD24-/low 防体变异，完全不一定相同的 CSC 社会年中性可以在完全不一定相同 BC 底；也非十分相似号存，但分之一推移很大。 HER2e 和 luminal B BC 中的互不冲突更是多理解 ALDH 的 E-CSCs，而大块十分相似和更是高 claudin BC 中的互不冲突更是多的 CD44+CD24-/low M-CSCs。E-CSCs 的遗传学；也质理解精神状态与 luminal 干肝细胞一十分相似，而 M-CSCs 的遗传学；也质理解精神状态与正常内膜大块干肝细胞赞同。在完全不一定相同 BC 底；也非十分相似号完全不一定相同基因突变取而代之的，联合行动病毒学和微环境心理因素鉴定每个 cHER2+的 CSC 变异。的每个底；也非十分相似号与 cHER2+组合后，一个个人主义是 HER2e/cHER2+完全缺失 CD44+CD24-/low M-CSCs，另一个个人主义是大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+中的矿；也质 CD44+CD24-/low M-CSCs，ALDH 理解的 CSCs 和 CD44+CD24-/low CSCs 的先加别能阐释混合年中性 cHER2+非十分相似号的哮喘和合唱曲妥锦嘌呤必要年中性的先加别。另一方面 HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+非十分相似号中的矿；也质理解 ALDH 的 E-CSCs，致使 ALDH 和 HER2 过理解 ，这不太可能是此类医学结果先加的缘故。合唱曲妥锦嘌呤的必要年中性与减更是高 HER2+ BC 中的 ALDH 阳年中性肝细胞有关，HER2e/cHER2+和 luminal B/cHER2+ BC 是混合年中性变异，因此从合唱曲妥锦嘌呤疗法中的得利较大（图 2）。

图 2 预期 cHER2+对合唱曲妥锦嘌呤疗法加成的取而代之方法论，无需相辅相成 BC 的底；也非十分相似号（CL: 更是高 Claudin-low；HER2E: 矿；也质 HER2 的；MET: 除此以则有充质-视网膜升华；EMT：视网膜-除此以则有充质升华）。

如果 HER2e/cHER2+和 luminalB/cHER2+ BC 非十分相似号以理解 ALDH 的 E-CSCs 有别于，那么在 luminal A/cHER2+非十分相似号中的理解 ALDH 的 E-CSCs 就应该极少，这个仿真可以阐释为什么小部分 cHER2+ BC 病患即便不采行疗法结节病也很好。另一方面矿；也质 CD44+CD24-/low M-CSCs 与大块/cHER2+变异年中年中性摧残年中性的医学过程无关，因为 CD44+CD24-/low 肝细胞能倡导除此以则有充质无关的 BC 重大突破，同时因其除此以则有充质则有观上致使对合唱曲妥锦嘌呤年中年中性致病，大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+ BC 是合唱曲妥锦嘌呤疗法得利最多的变异。视网膜/除此以则有充质 CSC 肝细胞精神状态互必是与合唱曲妥锦嘌呤致病：预期 cHER2+的医学行为Castillo Clark的方法论是 CSC 严重影响合唱曲妥锦嘌呤对 cHER2+的必要年中性，但此前提是内膜 CSCs 不具备表征，允许视网膜十分相似（ALDH+）和除此以则有充质十分相似（CD44+CD24-/low）精神状态相类比。这种互不类比突显了 cHER2+摧残、播散、移到位点处多见于的并能，并终于不得不了每个混合年中性 cHER2+非十分相似号的结节病。假定 CSCs 从合唱曲妥锦嘌呤引人注目的视网膜十分相似精神状态可以升华为合唱曲妥锦嘌呤致病的除此以则有充质十分相似精神状态，这十分相似 cHER2+对合唱曲妥锦嘌呤的疗法加成不具备表征，并终于不得不了每个 cHER2+非十分相似号预期疗法加成的价值。无需援引 CSCs 二种精神状态升华的表征某种程度在完全不一定相同 cHER2+底；也非十分相似号中的不一定赞同：luminal 远古时代的 cHER2+ BC 因为缺失视网膜十分相似精神状态而难治，但还能治；而大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+ BC 则因天生不具备除此以则有充质十分相似精神状态而比较难治。这个仿真很容易与既有合唱曲妥锦嘌呤致病必要并行，即致病由视网膜-除此以则有充质（EMT）升华情况涡轮。JIMT-1 是首个 HER2+原唯合唱曲妥嘌呤致病的商用肝细胞株，矿；也质 CD44+CD24-/low 精神状态肝细胞。而且合唱曲妥锦嘌呤致病的大块/HER2+ JIMT-1 肝细胞理解 CD44+CD24-/low M-CSC 十分相似表面图案才会随时除此以则有推移。更是高代肝细胞举例来说≈10% CD44+CD24-/low 防体变异肝细胞，而多代肝细胞则≈80% CD44+CD24-/low 肝细胞，描摹了矿；也质 CD44+CD24-/low 非十分相似号的则有观上， HER2 阴年中性更是高 claudin BC 非十分相似号不具备上述则有观上。HER2+肝细胞频唯 EMT 后先次出现 luminal 变异向更是高 claudin 变异升华，频唯合唱曲妥锦嘌呤致病。缺失视网膜图案（如甲状腺皮质醇蛋白质和 E-cadherin）的 HER2+肝细胞授予合唱曲妥锦嘌呤致病 EMT 变异的并能好处，命中的注定才会升华为除此以则有充质精神状态。高素质理解 luminal 图案的 HER2+肝细胞将始终保持良好对合唱曲妥锦嘌呤引人注目的视网膜十分相似变异。视网膜十分相似和除此以则有充质十分相似 CSC 在各个 cHER2+BC 底；也非十分相似号中的是连续推移的，其中的 EMT 情况是极为重要必要，当它酪氨酸时涡轮 HER2 特异性疗法原唯和继唯致病。原唯 EMT 则有观上只不过是不得不大块/cHER2+ BC 原唯合唱曲妥锦嘌呤致病的主要缘故，授予年中性 EMT 则有观上致使 HER2e 和 luminal（A 和 B）/cHER2+ BC 合唱曲妥锦嘌呤继唯致病，二者协力点是相比减更是高 HER2 理解。Castillo Clark的研究者表明大块/HER2+肝细胞中的石英砂 CD44+/CD24-/low CSC 除此以则有充质变异时 HER2 理解减小。Lesniak 的研究者表明通过 EMT，合唱曲妥锦嘌呤引人注目的 luminal/HER2+肝细胞连续年中性类比为合唱曲妥锦嘌呤致病的 CD44+/CD24-/low 变异时，伴随有 HER2 相比下滑。当研究者原唯和移到 HER2 理解不赞同年中性和合唱曲妥锦嘌呤取而代之来顺利完成疗法的先前疗法时，这些结果对医学严重影响巨大。很相比 cHER2+的移到年中性传染病升华为 HER2 阴年中性时，总的结节病更是先加，而 cHER2+者合唱曲妥锦嘌呤取而代之来顺利完成疗法后残留传染病不先过理解 HER2，则无复频唯存（RFS）更是先加。如果 HER2 推移只是加成内 HER2 理解的表型号，才会得出结论合唱曲妥锦嘌呤对完全病理缓解和升华为 HER2 阴年中性起着不一定相同。而实情是 cHER2+年中理解 HER2 时 RFS 更是佳，暗示 HER2 阴年中性致使残留传染病摧残年中性减弱。大块/cHER2+极少大块生；也学活年中性全部理解，常是部分阳年中性（大块-luminal），呈现出棋盘十分相似的内表型号。当大量乔纳森或肝细胞簇不具备高分之一大块/除此以则有充质变异且 HER2 理解下滑的 CSCs 时，不太可能就才会先次出现大块/cHER2+对合唱曲妥锦嘌呤致病，并阐释了对完全不一定相同 HER2 理解精神状态的严重影响。HER2e/cHER2+合唱曲妥锦嘌呤致病的缘故是因为先次出现了 EMT 情况，致使 CD44+/CD24-/low/更是高 HER2 变异的除此以则有充质乔纳森或肝细胞簇减更是高，而合唱曲妥锦嘌呤疗法的可选择受压同十分相似致使合唱曲妥锦嘌呤致病的除此以则有充质 CSCs 先次出现以及 HER2 精神状态的升华。

图 3 表征某种程度不得不了 cHER2+ BC 在视网膜和除此以则有充质 CSC 除此以则有升华的并能，在完全不一定相同混合年中性变异中的互不冲突完全不一定相同，加成了对合唱曲妥锦嘌呤疗法加成的先加别（PRIMARY RESISTANCE: 原唯年中性致病；SENSITIVITY: 引人注目年中性；ACQUIRED RESISTANCE: 授予年中性致病）。

CSC 不一定一定号的表征致使合唱曲妥锦嘌呤疗法必要年中性的挑战。EMT 变异升华致使 M-CSCs 减更是高，通过减更是高细胞分离、避免疗程用药毒年中性损害来减弱 cHER2+非十分相似号的连续性复唯并能。通过大幅提高对合唱曲妥锦嘌呤和疗程致病的更是高细胞分离 M-CSCs 分之一，某些底；也非十分相似号 cHER2+离开循环的并能减弱，可在距离远处呈现出微移到。疗法停止后，病毒学多十分相似年中性、频率都能各部位病毒学活年中性以及微环境都才会通过 E-CSCs 起着，严重影响 M-CSCs 升华为细胞分离精神状态的表征，这十分相似随着时除此以则有重大突破可致使连续性和距离远处复唯（BOX1）。现收尾有医学研究者尝试假定 cHER2+ BC 中的，HER2 阴年中性 M-CSCs 严重影响合唱曲妥锦嘌呤必要年中性和病患互不冲突主要与大块生；也学活年中性和/升华年中性 EMT 图案的结节内表型号有关。胃类似数据得出结论得出结论结论 CD44+/CD24-/low 除此以则有充质 CSC 精神状态表征可以阐释大块/cHER2+ BC 取而代之频唯的合唱曲妥锦嘌呤致病。Castillo Clark在研究者中的通过倡导 CD44+/CD24-/low M-CSC 十分相似精神状态升华为 CD24+E-CSC 十分相似的 CSC 精神状态，使得合唱曲妥锦嘌呤致病的大块/HER2+ JIMT-1 肝细胞升华为合唱曲妥锦嘌呤引人注目的肝细胞。SLUG 是内膜和内膜癌唯育过程中的比较极为重要的肝肝细胞可调突变，转化成 SLUG 足以大幅减更是高合唱曲妥锦嘌呤致病 CD44+/CD24-/low 防体变异肝细胞，而且通过减更是高合唱曲妥锦嘌呤引人注目的理解 ALDH 的肝细胞量使得大块-HER2 阳年中性肝细胞群对合唱曲妥锦嘌呤疗法引人注目。二甲双防病毒游离的优势杀伤力 CD44+/CD24-/low 肝细胞也是一十分相似的道理，即关键在于大块/HER2+对合唱曲妥锦嘌呤的原唯致病，从医学角度反对种概念：相对石英砂 CD44+/CD24-/low M-CSCs 对合唱曲妥锦嘌呤必要年中性起不得不起着。已见到多种可致 HER2+除此以则有充质变异必是转的底；也必要，足以关键在于 cHER2+ BC 的合唱曲妥锦嘌呤致病和摧残移到。CSC 严重影响合唱曲妥锦嘌呤必要年中性和 cHER2+ BC 重取而代之归入：攸关疗法的；也不可否认虽然疗法不断有所改善，但仍有许多 cHER2+ BC 病患因为传染病重大突破死亡，因此有所改善来顺利完成/取而代之来顺利完成疗法的成功率比较极为重要。不幸的是没有确切的解剖学图案能简单的预期合唱曲妥锦嘌呤有否原唯致病。虽然取而代之药正在研究者，预期与含合唱曲妥锦嘌呤的疗法联合行动可以有所改善以前病患的医学结果，但此时医学主治医师仍没有确切的指南用做补救日常临时工中的碰上的不太有可能。无论 cHER2+精神状态如何，完全不一定相同的 BC 非十分相似号各具奇特的底；也则有观上和解剖学行为，无需此前瞻年中性研究者实验者 cHER2+ BC 中的每种底；也非十分相似号有否能预期合唱曲妥锦嘌呤疗法加成。在这种方法论指导下，摧残年中性大块十分相似 BC 非十分相似号致使的不仅是看做的更是先加的医学结果，同时也能预期对合唱曲妥锦嘌呤疗法加成最先加。与现在的医学仿真也就是说（cHER2+和 cHER2-），Castillo Clark重申根据 CSC 无关图案对 cHER2+重取而代之归入，不但可以除此以则有接获取 CSC 严重影响合唱曲妥锦嘌呤致病的信息，还可以好处的确切 BC 中的 cHER2+的预期价值（BOX1）。cHER2 阴年中性 BC 的完全不一定相同非十分相似号可以阐释某些分歧情况，如 HER2e/cHER2-和 luminal/HER2-中的合唱曲妥锦嘌呤疗法有效性，这是因为会有了 HER2（非遗传学；也质缩减到所致）忽视的 ALDH 过理解的 E-CSCs；也能阐释合唱曲妥锦嘌呤在大块/cHER2-中的为什么无效，因为会有了非 HER2 忽视的 CD44+/CD24-/low M-CSCs。如果肝细胞 ALDH 强劲阳年中性则不具备十分相似号 E-CSCs 则有观上，表现为突显摧残年中性变异，这就无需检验 cHER2+和 cHER2- BC 中的，干肝细胞生；也学图案 ALDH 达到某个界值时有否严重影响合唱曲妥锦嘌呤必要年中性。但无需凸显在混合年中性底；也/医学归入实施此前，据估计有二个极为重要问题无需补救，这十分相似才能借助主治医师不得不 HER2+的疗法策略。首先合唱曲妥锦嘌呤引人注目视网膜十分相似 CSC 和合唱曲妥锦嘌呤致病除此以则有充质十分相似 CSC 除此以则有的表征升华能否阐释移到时合唱曲妥锦嘌呤的必要年中性。虽然 Giordano 研究报告 HER2+移到 BC 循环中的有肝细胞（CTCs）所处 EMT，且富于 CSC 则有观上，但仍无需确切在做合唱曲妥锦嘌呤疗法后的 HER2+移到年中性 BC 中的，EMT-CTCs 和 CSCs 有否同十分相似握有结节病或预期起着。β1 整联蛋白是大块肝肝细胞的本体组分，可作为 CSC 图案，含合唱曲妥锦嘌呤疗法后，其过份理解是 HER2+移到年中性 BC 重大突破的复归连带结节病心理因素。对合唱曲妥锦嘌呤原唯致病的大块/HER2+ BC 中的，本体年中性的过份理解β1 整联蛋白；当合唱曲妥锦嘌呤引人注目 HER2+luminal 肝细胞向不引人注目的 HER2-更是高 claudin 变异升华时，年中年中性 N-磷酸化的β1 整联蛋白类似于的理解酪氨酸。Castillo Clark的临时工框架预期原唯大块/cHER2+或是更是高 claudin/cHER2+变异不太可能在移到年中性传染病中的保持良好基本上，而原唯 luminal/cHER2+变异频唯移到演化时不太可能先次出现比较大某种程度的变异升华。第二确切潜在的医学可用的 cHER2+ BC 分组以有所改善结节病和疗法计划，值得注意是含合唱曲妥锦嘌呤疗法不得利的大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+ BC 中的，应划分非十分相似号，不利于病患做其它疗法，消灭对合唱曲妥锦嘌呤不引人注目的 CSC 除此以则有充质精神状态的肝细胞群。METTEN 研究者是一项 II 期随机开放式多中的心试验，确立治疗为 HER2 阳年中性的原唯 BC 病患，做取而代之来顺利完成疗程+合唱曲妥锦嘌呤±二甲双防病毒疗法，检验二甲双防病毒抑制合唱曲妥锦嘌呤致病 CSCs 自我预览和细胞分离的并能。原先防体球蛋白-用药过氧化；也 T-DM1，举例来说了疗程用药 DM1 和合唱曲妥锦嘌呤，表明了完全不一定相同的特异性合唱曲妥锦嘌呤致病除此以则有充质 CSCs 的起着。CD44+/CD24-/low 肝细胞不具备年中年中性内吞活年中性，使其对 T-DM1 比较引人注目。采行 T-DM1 疗法不仅消灭了 CD44+/CD24-/low 肝细胞，而且还能阻止已分立的肝细胞呈现出 EMT 游离的 CSC 十分相似则有观上。T-DM1 这一非预期的特异性 CSC 除此以则有充质精神状态的起着可以阐释其必要年中性的缘故，因为在动；也仿真中的可以看到合唱曲妥锦嘌呤致病的异种移植大块/HER2+ BC 肝细胞对这种防体球蛋白-用药过氧化；也引人注目，该药已获批香港交易所。因为 CD44+CD24-/low 除此以则有充质十分相似 CSCs 握有特异的高素质内吞活年中性，通过防体球蛋白-用药过氧化；也的起着，不无关的 HER2 带入一种类似「特洛伊木马」的方法，允许特异性 CSC 的肝细胞；也慢速分唯至合唱曲妥锦嘌呤致病的大块/cHER2+ BC。IHC 法将 cHER2+ BC 分为大块十分相似/cHER2+和非大块/cHER2+非十分相似号，能共享好处的结节病和预期信息。

T-DM1 已获批疗法难治年中性 HER2+移到年中性或是连续性重大突破期 BC，不太可能才会有所改善合唱曲妥锦嘌呤致病大块/cHER2+ BC 病患的医学结果，依据大块和 CSC 无关图案的 cHER2 归入毫无疑问使 cHER2+ BC 病患授予好处的疗法，而且取而代之归入能共享由 CSC 不得不的合唱曲妥锦嘌呤疗法引人注目年中性的信息，好处的预期 cHER2+ BC 的治果。

BOX 1. cHER2+ BC 中的 CSC 严重影响表型号和合唱曲妥锦嘌呤致病BC 疗法的较大挑战是先次出现内表型号，对各种内膜癌疗法都有连带严重影响，有数生；也学制剂如防 HER2 防体球蛋白合唱曲妥锦嘌呤。虽然严重影响内肝细胞基本功能推移的必要仍不相符，但有大量证据表明遗传学多十分相似年中性、各部位病毒学和微环境将终于不得不底；也程序基本功能，掌控维持完全不一定相同底；也非十分相似号 BC 中的的 CSCs。Castillo Clark的方法论认为以 CSC 基础上的 cHER2+ BC 原唯年中性合唱曲妥锦嘌呤致病中的，病毒学和非病毒学必要对每种底；也非十分相似号的 cHER2+ BC（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+、HER2e/cHER2+、大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+）的表型号呈现出都有借助。cHER2+ BC 中的 CSC 有关的表型号频唯必要1. cHER2+ BC 的肝细胞远古时代和基因突变不太有可能 cHER2+ BC 的每个底；也非十分相似号都有完全不一定相同的肝细胞远古时代（如内膜干肝细胞、双能此前体肝细胞、luminal 此前体肝细胞、晚期 luminal 此前体肝细胞以及进一步分立的 luminal 肝细胞），这代表人 cHER2+的唯育阻滞期所处完全不一定相同的分立收尾，换言之某种不一定一定号的正常内膜肝细胞在某个多种不同收尾频唯了恶年中性升华。除了完全不一定相同的肝细胞远古时代，cHER2+ BC 的完全不一定相同底；也非十分相似号与完全不一定相同的基因突变精神状态无关，除了互不冲突 HER2 过份理解/缩减到则有，每种底；也非十分相似号的 cHER2+ BC 都有其奇特的基因突变精神状态。举例如 luminal A/cHER2+ BC 最常见的病毒学扭转是 PI3K 频率都能酪氨酸基因突变，而大块 cHER2+和更是高 claudin/cHER2+ BC 完全也许互不冲突 TP53 基因突变和 PTEN 的遗传学；也质推移。2. cHER2+ BC 中的合唱曲妥锦嘌呤引人注目年中性和致病 CSC 不一定一定号的推移 cHER2+完全不一定相同非十分相似号的完全不一定相同基因突变精神状态是病毒学表型号之一，cHER2+ BC 的每种非十分相似号中的都有一类肝细胞通过各部位病毒学表型号，专责的维持与重大突破，如 CSCs。病毒学多十分相似年中性涡轮完全不一定相同底；也非十分相似号，二种完全不一定相同的 CSCs 互不冲突于每种 cHER2+ BC 非十分相似号中的：突显细胞分离活年中性的理解 ALDH 的视网膜十分相似 CSC 和静止的突显摧残年中性的理解 CD44+CD24-/low 防体变异的除此以则有充质十分相似 CSC。这种分歧互不冲突情况暗示互不冲突协力的可调都能指导二种 CSCs 自我预览和分立，与 BC 的底；也非十分相似号无关。cHER2+ BC 的各个底；也非十分相似号中的合唱曲妥锦嘌呤引人注目的视网膜 CSCs（E-CSCs）和合唱曲妥锦嘌呤致病的除此以则有充质 CSCs（(M-CSCs）量完全不一定相同。更是高 claudin/cHER2+和大块/cHER2+非十分相似号举例来说更是多合唱曲妥锦嘌呤致病的 CD44+CD24-/lowM-CSCs，HER2e/cHER2+非十分相似号举例来说更是多合唱曲妥锦嘌呤引人注目的 ALDH 阳年中性的 E-CSCs，luminal B/cHER2 非十分相似号较 HER2e/cHER2+非十分相似号、大块/cHER2+非十分相似号、更是高 claudin/cHER2+非十分相似号举例来说更是少的 CSCs，而 luminal A/cHER2 非十分相似号中的理解 CSC 图案的肝细胞分之一最更是高。3. E-和 M-CSC 精神状态的表征和授予年中性合唱曲妥锦嘌呤致病的 M-CSC 十分相似精神状态 E-和 M-CSC 的双向升华由表征完成，EMT/MET 无关各部位病毒学扭转最不太可能由微环境、核苷酸可调或一些联合行动起着频率来可调。E-CSCs 精神状态转化成视网膜型号肝细胞，最多见于 cHER2+各非十分相似号，M-CSCs 精神状态转化成除此以则有充质型号肝细胞，多数 cHER2+非十分相似号中的少见（如 luminal A/cHER2+、luminal B/cHER2+ 和 HER2e/cHER2+），但在大块/cHER2+和更是高 claudin/cHER2+非十分相似号中的常见。如果重大突破就才会先次出现更是多干肝细胞十分相似或是除此以则有充质变异肝细胞，当视网膜型号或除此以则有充质型号肝细胞此前体表皮频率可借可调其个体 E-和 M-CSCs 自我预览类比时，可致使本应以视网膜型号肝细胞有别于的 cHER2+先次出现混合年中性肝细胞群。luminal 远古时代的 cHER2+非十分相似号中的的非干肝细胞年中性视网膜型号肝细胞通过 EMT 变异类比，致使合唱曲妥锦嘌呤致病的 M-CSCs 减更是高，这种不太有可能多频唯在分立较先加的内膜干肝细胞远古时代的更是高 claudin/cHER2+非十分相似号。有证据表明分立较佳的肝细胞可通过重取而代之编程十分相似的去分立情况授予 CSC 则有观上，大量肝细胞通基本上分立升华为 CSC 十分相似精神状态的不太可能年中性和某种程度与 CSC 的传代次数负相。上述致病必要都可在合唱曲妥锦嘌呤疗法的 cHER2+ BC 的 CSCs 中的先次出现，专责肝细胞表征的各部位病毒学威慑的基本功能下滑在完全不一定相同 cHER2+底；也非十分相似号中的也互不冲突推移，这就不得不了不仅 E-和 M-精神状态的 CSCs 分之一才会频唯推移，而且通过 EMT 或是去分立情况转化成 CSC 精神状态的个人主义也才会频唯推移。4. cHER2+ BC 中的非十分相似号忽视的 CSCs 表征 去分立和重编程与癌肝细胞表征年中年中性无关，随着时除此以则有重大突破在完全不一定相同底；也非十分相似号的 cHER2+ BC 中的转化成表型号，完全不一定相同某种程度减更是高 cHER2+ BC 各非十分相似号的合唱曲妥锦嘌呤必要年中性。换言之上述必要有助于 cHER2+中的先次出现取而代之乔纳森，这些乔纳森不具备完全不一定相同的表征、自我更是原先 CSC 十分相似则有观上，这种动态推移受限于其各部位病毒学程序和每个 BC 非十分相似号特异年中性的遗传学；也质则有观上。5. 各部位病毒学必要 肝细胞精神状态升华不太可能对 HER2+ BC 肝细胞表征比较极为重要，因为配体肝细胞在唯育遗传学；也质的启动子区域同时专责酪氨酸与抑制起着，使遗传学；也质所处均衡精神状态，如果由微环境中的的频率酪氨酸，才会使非 CSC 和 CSC 十分相似除此以则有充质肝细胞呈现出确切的视网膜则有观上，或是非 CSC 和 CSC 十分相似肝肝细胞减更是高除此以则有充质则有观上。内膜癌唯展过程中的肝细胞Mode扭转是肝细胞表型号演化的一个缘故，内膜视网膜分立肝细胞远古时代的 luminal/cHER2+ BC 的唯展无需更是长时除此以则有，无需更是多肝细胞从配体精神状态升华为有不利于的启动子 DNA 年中年中性甲基化。而类似或是分立较先加的内膜视网膜远古时代的更是高 claudin/cHER2+ BC 或是大块/cHER2+ BC，若肝细胞变异忽视表征较强劲的肝细胞精神状态时，则重大突破不太可能比较快。4 种方法论描述了 CSC 涡轮的合唱曲妥锦嘌呤原唯致病：(1) 特异遗传学；也质启动子的配体可调，使不具备表征的肝细胞随之而来去分立成为干肝细胞十分相似肝细胞，使大块/HER2+肝细胞较 luminal/HER2+肝细胞更是易对不一定相同的兴奋转化成完全不一定相同的加成。(2) 据估计大块/cHER2+中的一些非干肝细胞十分相似的肝肝细胞才会慢速升华为 M-CSC 十分相似的去分立精神状态，当微环境中的互不冲突游离 EMT 的表型号频率时，能更是随之而来的升华为合唱曲妥锦嘌呤致病的 M-CSC 十分相似精神状态，距离远快捷于 luminal/cHER2+。（3）授予越来越有不利于的 M-CSC 变异只不过要忽视年中的 EMT 呈现出频率，如果缺失频率，M-CSCs 不太可能才会连续年中性必是转回视网膜十分相似变异，除非互不冲突其它的各部位病毒学扭转。(4) 大块/cHER2+和 luminal/cHER2+含有完全不一定相同量的 CD44+干肝细胞，干肝细胞的视网膜特异年中性遗传学；也质不具备配体肝细胞本体，所以合唱曲妥锦嘌呤改用后，干肝细胞可随之而来去分立升华为 CD24+细胞分离年中性的肝肝细胞精神状态。通过酪氨酸自表皮频率环 M-CSCs 能有不利于维持其除此以则有充质精神状态基本上，复归对正对面表皮游离 EMT 频率的忽视，这种不太有可能在更是高 claudin/cHER2+非十分相似号中的可连续年中性频唯， 通过 DNA 过份甲基化使极为重要视网膜遗传学；也质沉默，从而保持良好有不利于的除此以则有充质精神状态，即便多次分离后仍可遗传学。表征较先加的 DNA 过甲基化精神状态和年中年中性可塑的均衡精神状态肝细胞，在 cHER2+各非十分相似号除此以则有互不冲突，在变异中的也才会以完全不一定相同某种程度互不冲突，这使得 cHER2+ BC 内的表型号各部位病毒学扭转越来越复杂。6. 病毒学必要 除了各部位病毒学多十分相似年中性可以游离合唱曲妥锦嘌呤致病则有，单独的病毒学致病必要也可以严重影响肝细胞，如果病毒学基因突变致使合唱曲妥锦嘌呤致病的 M-CSC 十分相似精神状态减更是高，就才会减更是高 cHER2+ BC 中的 CSC 涡轮的表型号。cHER2+中的举例来说完全不一定相同的亚乔纳森，亚乔纳森除了可携带基础基因突变则有还不太可能可携带其它授予年中性基因突变，后者致使先次出现合唱曲妥锦嘌呤致病，致病乔纳森不断多见于成为癌肝细胞群的主导组分。举例如单肝细胞原位分析能表明 HER2 遗传学；也质缩减到的频度和本体，同时还能表明极为重要伴随涡轮基因突变如 PIK3CA 在疗程此前后的相比推移。只不过疗程能显著严重影响 HER2+病毒学的多十分相似年中性，主要通过 PIK3CA1 基因突变肝细胞的可选择来构建，这类肝细胞在疗法此；也%分之一不一定大。PIK3CA 酪氨酸基因突变不一定与 HER2 特异性用药致病无关，它能随之而来肝细胞去分立成为多能干肝细胞十分相似精神状态并倡导肝细胞除此以则有升华，从而游离内膜表型号，这种可选择忽视疗程或是微环境受压，不太可能才会大幅加速复唯和移到，因为它扭转了初始 cHER2+ BC 的变异并转化成对防 HER2 疗法致病的 M-CSC 十分相似精神状态。CSCs 及其后代肝细胞不具备协力的基因突变，luminal 向大块非十分相似号升华中的内肝细胞表型号相比减更是高，这阐释了病毒学和各部位病毒学表型号在 CSC 准确度协力严重影响的重大突破。总的来说，以病毒学和 CSC 基础上的 BC 收尾年中性仿真，在描述表型号时常而会，但如果将 CSC 精神状态作为中的轴解剖学则有观上或是各部位病毒学与完全不一定相同的基因突变精神状态综合重新考虑时，则不先而会。不具备表征的各部位病毒学均衡肝细胞精神状态以及内肝细胞表型号对非十分相似号的忽视某种程度，都可以类比为原先遗传学；也质推移怎十分相似转化成原先 CSCs 和完全不一定相同分立的子代肝细胞，进而致使肝细胞表型号，这种不太有可能频唯于 cHER2+ BC 各非十分相似号的连续年中性唯展史中的。假定变异中的均衡的各部位病毒学精神状态不太可能才会转化成越来越多十分相似年中性的遗传学；也质理解Mode，致使合唱曲妥锦嘌呤可选择下慢速重大突破，涡轮多步骤各部位病毒学分开的遗传学；也质理解Mode。cHER2+ BC 中的 CSCs 无关的内表型号对疗法的严重影响合唱曲妥锦嘌呤是现收尾唯一能同时特异性视网膜型号肝细胞和视网膜型号 CSCs 的防体球蛋白，这使得分层疗法比较动荡不安。如果能杀死 HER2+肝肝细胞和 HER2+的 E-CSC，则含合唱曲妥锦嘌呤的疗法得利减更是高，如果矿；也质合唱曲妥锦嘌呤致病的非 CSC 除此以则有充质肝细胞和 M-CSCs 的 cHER2+非十分相似号，或是初始变异扭转个人主义减更是高的，那么合唱曲妥锦嘌呤疗法加成才会很先加。

查看信息论地址

编辑： 张莹